清華大學:NMN全面改善衰老肝臟的蛋白質乙酰化

近日,清華大學研究團隊在《Cells》發表研究成果:NMN可改善老年小鼠肝臟的蛋白質乙酰組。簡單來說,老年肝臟中衰老相關的蛋白質乙酰化全面增加,而NMN只用短短4周就阻止了這種增加。

 

 

 

什麽是蛋白質乙酰化?

乙酰化是一種蛋白質翻譯後修飾,它可以影響蛋白質的催化活性、穩定性以及與其它蛋白質或染色質結合的能力。蛋白質的乙酰化在調節衰老過程和與年齡相關的疾病中起著至關重要的作用。

參與這種調控的主角是去乙酰化酶(也叫脫乙酰酶),長壽蛋白Sirtuins便是一類去乙酰化酶,其中SIRT1和SIRT3在這方面起到了主要作用。由於sirtuins的表達需要依賴NAD+,已經有多項研究證實:補充 NAD+前體NMN可提升NAD+水平,並改善與年齡相關的生理衰退。

 

 

 

清華大學的這項研究從蛋白質乙酰化的角度,探索了NMN的抗衰功效。研究對比了8周大的年輕小鼠和96周大的老年小鼠的肝臟蛋白質乙酰化水平,並對照觀察了經NMN腹腔註射治療後老年小鼠的情況。

結果發現:NMN的補充不但抑制了衰老相關的蛋白質乙酰化的增加,而且能夠調節脂肪酸β氧化、三羧酸(TCA)循環和纈氨酸降解。與年輕肝臟相比,老年肝臟中的蛋白質乙酰化顯著增強,而NMN降低了與年齡相關的蛋白質乙酰化。

NMN治療對肝臟乙酰胺的影響

為了系統評估NMN治療對肝乙酰胺的影響,比較了老年PBS和老年NMN肝臟乙酰化肽的相對強度。

老年PBS的高乙酰化肽比老年NMN肝臟多,年輕和老年NMN肝臟之間的高乙酰化肽數量相似。定量蛋白質組分析從老年PBS和老年NMN肝臟樣本中確定了5587種蛋白質,並表明NMN治療不會顯著影響蛋白質表達水平。

 

 

 

這些數據證明衰老會導致更多的高乙酰化肽,NMN治療阻止了乙酰化。此外,NMN還減少了在肝臟中表現出年齡相關乙酰化的2647種肽中大多數肽(II類)的乙酰化。

總體而言,553種蛋白質與1171種II類肽有關,乙酰化水平因NMN補充而顯著降低,266種蛋白質被分配到356種I類肽中,在NMN治療後乙酰化增加。

大多數表現出與衰老相關的乙酰化增加的蛋白質都參與了脂肪酸β氧化、益生菌代謝、纈氨酸降解和TCA循環。參與TCA周期的酶在老年肝臟中也被高乙酰化,NMN治療阻止了與年齡相關的高乙酰化不改變蛋白質表達水平。

 

 

 

NMN降低咗老年肝臟的乙酰化

為了研究NMN的功能和機制,每隔一天腹腔註射NMN(500毫克/千克體重)或等量的PBS,為期4周。與年輕肝臟相比,老年肝臟的蛋白質乙酰化顯著增強、NAD+和NADH水平或NAD+/NADH的比例,但NMN降低了與年齡相關的蛋白質乙酰化。

與此同時,我們研究了NMN西方吸食對年輕小鼠肝蛋白乙酰化的影響,表明NMN沒有改變年輕小鼠的全球乙酰化,並表明NMN對肝蛋白乙酰化的影響與衰老有關。

此外,與小鼠相比,老年心臟和肺蛋白也顯著乙酰化。然而,NMN治療在全球範圍內並沒有降低心臟和肺蛋白的乙酰化強度。有趣的是,與PBS治療相比,NMN治療後,25 kDa大小的老年心臟蛋白的乙酰化率更高。這些數據表明,蛋白質乙酰化與肝臟衰老有關,NMN減少了與衰老相關的肝蛋白乙酰化。

 

 

 

NMN治療抑制了脂肪酸β氧化、三羧酸(TCA)循環和纈氨酸降解的蛋白質與衰老相關的乙酰化增加。特別是,在老年肝臟中觀察到NNT在K70處的高乙酰化,NMN治療在不改變蛋白質水平的情況下降低了這種乙酰化。

這項研究表明,蛋白質乙酰化在平衡氧化還原穩態和衰老期間的能量代謝方面發揮著關鍵作用。NMN可以治療與衰老相關的乙酰化,以減少與衰老相關的功能障礙。

這些結展現出NMN在對抗衰老和與衰老相關的功能衰退上的巨大潛力。

 

參考資料:1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35626691/


 

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